清華大學醫(yī)學院最新Nature Immunology文章：過敏性疾病調控新機制
2019-10-31 02:22:07 訪問:804來自清華大學醫(yī)學院的研究人員發(fā)表了題為“The E3 ligases Itch and WWP2 cooperate to limit TH2 differentiation by enhancing signaling through the TCR”的文章，揭示了蛋白質泛素化通過改變T細胞受體信號強度和T細胞分化方向來調控過敏性疾病發(fā)病的新機制。
這一研究成果公布在6月20日的Nature Immunology雜志上，文章的通訊作者為清華大學醫(yī)學院劉云才研究員，第一作者為博士后研究員Daisuke Aki。
隨著衛(wèi)生條件的提高，人類受到病原感染的概率不斷降低，然而伴隨的是過敏性疾病發(fā)病率的持續(xù)升高。上世紀80年代末，有學者提出“衛(wèi)生假說”（hygiene hypothesis），指出感染頻率的降低將會提高過敏性疾病的發(fā)病概率。這一假說的免疫學基礎被認為是一型和二型輔助T細胞（TH1/TH2）的分化失衡。
當病原刺激缺乏時，T細胞會更多地分化為TH2亞型，并通過分泌二型細胞因子，促進IgE生成等引起過敏性疾病。隨后，研究人員發(fā)現T細胞受體（TCR）的信號強度是決定T細胞分化方向的關鍵因素，然而其具體機制尚不清楚。
在這篇文章中，研究人員發(fā)現在T細胞中敲除泛素連接酶基因Itch和WWP2的小鼠會分化出更多的TH2細胞，并自發(fā)產生自身免疫性疾病和肺部炎癥。
他們進一步的研究表明，Itch和WWP2在功能上協同調節(jié)TCR信號的強度，這二者形成復合體并通過催化去磷酸化蛋白酶SHP1的泛素化并減弱其對酪氨酸激酶Lck的結合從而調節(jié)TCR近端信號，并最終影響T細胞的分化方向。
這一研究闡釋了蛋白質泛素化在TCR信號強度和T細胞分化方向的調節(jié)作用，加深了我們對于“衛(wèi)生假說”和TCR信號強度決定T細胞分化方向的理解，并對過敏性疾病和自身免疫病的治療提供了新的思路和靶點。
劉云才課題組一直致力于研究蛋白質泛素化作用于免疫調節(jié)的機理及免疫疾病的發(fā)生機制，發(fā)表了多篇原創(chuàng)性高水平研究論文。課題組先前發(fā)現Itch在TH2細胞的分化過程中具有重要調節(jié)作用（Nature Immunology, 2002），此外Itch和另一E3連接酶Cbl-b共同作用于TCR信號調節(jié)（Immunity, 2010）。本次研究在前期研究的基礎上進一步深化了蛋白泛素化在T細胞免疫反應中的作用。